重离子之父辻井博彦谈重离子线治疗的特征和魅力

放疗的原则是尽量把放射线集中到癌症病灶部位，并尽力减少对周边正常组织的影响。1895年末X线首次被发现，次年就在癌症治疗方面开始使用。从这以后，人类开始了不断改善放射线治疗线量分布的历史，1970年代开始登场的CT拉开了近代放射线治疗的序幕：20世纪后半期开始了前所未有的技术革命，开发了定位照射法和调强照射法等照射方法技术革新，同时，运用质子线和重离子线的粒子线治疗也取得了显著进展。

1990年代美国医院开始部署质子线治疗装置，使这项技术快速实用化，来到我们身边。粒子线中的重离子治疗可以选择性地照射病灶，生物效果也非常好，让人们对重离子改善癌症治疗成绩的改善和扩大治疗适用疾范围的非常期待。放射线医学综合研究所的重离子医学中心（现更名为QST医院），采用世界领先的重离子加速装置HIMAC产生的碳离子线，于1994年开启了重离子线癌症治疗临床研究项目。该装置是作为1984年开始的日本 “战胜癌症10年综合战略”的重要一环建设开发的，是世界第一台的以医疗为目的的重离子加速器。在日本最先正式开始的重离子治疗，全球目前已经有十几所机构可以实施。

下面介绍一下重离子线治疗的特征和魅力。
1.重离子线治疗的特征和魅力
重离子线的特征

①可在体内形成高线量区域（布拉格峰）；

②生物效果（杀死细胞能力）大；

③对X线有抵抗的癌有效；

④治疗周期短；

⑤和其它治疗方法相比继发癌症风险较低；

⑥免疫赋活效果较大等。

这些都是非常适合治疗癌症的特性，同时也是其他治疗手段无法具备的魅力。

下面，针对各特性分别做具体说明。1.1生物学线量分布方面重离子线癌症治疗的魅力一般癌症治疗所采用的光子线（X线，伽马射线），在刚射入物质后会释放最大的能量，深入后能量释放逐渐减弱。与之相比，质子线及重离子线（碳离子线）等带电离子（正电），虽然在进行路径中也会随着电离过程速度下降并释放能量，但是射入后一段时间释放的能量会有一个较小的平坦部，到达一定深度后运动停止瞬间释放出最大能量，之后能量释放急剧下降。这种现象用主要发现者的名字来命名，被称之为布拉格峰。这种现象是带电离子的共性，利用这个特性可以对病灶进行集中照射。重离子线拥有的优势还不仅如此。

图一：各种放射线的剂量分布

质子和重离子在体内形成高能量区域（布拉格峰），可以对病灶区域选择性照射。

质子线和重离子线都会产生布拉格峰，质子线是氢原子，重离子是碳原子，电荷是质子的6倍。根据相关物理学原理，同样速度的原子核通过物质时释放的能量比与所带电荷平方数成正比。因此，碳原子比质子释放的能量大很多，这个能量在通过物质过程中的电离效应中释放。简单地说，重离子线以质子线数十倍的密度产生电离效应。

图二：放射线造成DNA损伤的区别

X线和质子主要是切断DNA单链，重离子切断DNA双链，因此细胞致死作用（RBE）更高。放射线引起物质电离产生自由基。产生的自由基如图2所示切断细胞核内的DNA。电离密度小的时候对应自由基的密度也小，只能把双链中的一根切断，单链切断的情况DNA还能修复，DNA修复困难容易造成细胞死亡的双链全部切断的情况很少发生。然而，如果电离密度大的话就很容易切断双链，同样的吸收线量产生的生物效果（细胞杀死作用）更大。

如图3所示，重离子线平坦部2倍、布拉格峰处有3倍生物效果。因此，重离子线治疗在正常组织处是平坦部，生物效果小；照射癌症病灶处是布拉格峰，生物效果大。换言之，因为周边正常组织受到损伤较小从而提高了安全剂量，重离子不仅对癌症病灶的“生物效果大小有质的不同”，照射时使用的“放射线量也有量的不同”

图3.重离子线的线量分布

越深入电离密度越大使得生物效果大。即病灶处可以接受到比平坦部更多的物理·生物学的高剂量照射。

重离子线和质子线的布拉格峰的形状也不完全相同。仔细比较的话，重离子线边缘的半影区域较小，线量分布更集中。主要理由是重粒子线使用的是比氢原子质量重12倍的碳原子，在生物体内的散乱程度以及射程的差异较小。

质量差别越大这种差异会越明显。对于深处的肿瘤，理想的情况是病灶部位可集中足够线量，同时对周边组织的破坏减弱，这时候重离子线线量分布的优势就表现出来了。另外，之后会有论述，重离子线行进路线在生物体内生成的2次中子线量相对较少，这也是重离子线的特征之一。

1.2临床方面重离子线的魅力

1.2.1对放射线抵抗性癌症治疗有效如上所述，重离子线在体内形成布拉格峰，在相应部位产生高密度电离效应。高密度电离除了产生的生物效果（细胞杀死作用）比质子线和X线更大以外还有其他重要的差别：因为癌症病灶中央部分的细胞处于低氧环境下等原因，存在对X线和质子线治疗抵抗的难治性癌症。重离子线治疗对这些难治性癌症的疗效值得期待。放射线抵抗癌中代表性的癌症如图4所示的骨软组织肿瘤和腺癌类肿瘤，这两种癌症的重离子治疗在日本都在国民医疗保险涵盖范围之内。

图4.骶骨脊索瘤一例

1.2.2治疗时间短、低分割照射法有效   

重离子治疗的特征之一是治疗次数少，可以缩短治疗期间。对于患者来说可以在较短时间内完成治疗，从经营者角度来看设施利用率高也是重离子线治疗的巨大优势。一般的放射线生物学观点认为，治疗次数减少（即，每回照射线量增大，同时治疗时间缩短），生物效果也会变小，这对抑制癌症是不利的。但是在重离子治疗的生物实验中发现，治疗次数减少的情况下正常细胞的生物效果减小更明显，而癌细胞的生物效果减小并不显著。即治疗次数减少、治疗期间短缩的情况下，可以实施重离子治疗比例反而会提高。利用重离子治疗的生物学特性以及布拉格峰效应，重离子癌症治疗时可以安全地缩短治疗时间，进行低分割大剂量照射。

现在QST医院，患者人平均照射次数是12次（3周），为普通放疗次数的一半以下。I期肺癌或肝癌，一次或两次照射即可完成治疗。前列腺癌或胰腺癌采用3周12次照射法。现在所有3周12次照射治疗都采用扫描照射法。

图5.肺癌1次照射（71岁女性）鳞癌（T2N0M0）40Gy1次照射

1.2.3 治疗后继发癌症风险较小一般认为接受放射线疗法及化学疗法等治疗癌症后，继发癌症的风险增加。关于重离子治疗后的继发癌症的情况，长期治疗后追踪调查数据较技术成熟实施范围更广的X线比较少，但最近通过放医研的研究，以下情况渐渐明确：接受重离子治疗的前列腺癌患者与大阪登记的接受其他治疗方案的前列腺癌患者比较来看，对局限性前列腺癌重离子治疗，光子线治疗，外科治疗的继发癌症发生比率分析结果显示，重离子线比光子线治疗引起的继发性癌症明显减少。再按年龄分组比较，前列腺癌重离子治疗后继发癌症的发生比率与同年龄一般男性癌症发病率没有差别。

之所以这样是有原因的。放射线照射后继发癌症，被认为与患者治疗中的二次中子线被曝关系较大。散射照射法中从加速器射出的带电粒子，经过照射野形成装置（主要是准直器）射入人体，在体内停留的过程中各部位发生核反应生成二次中子。在患者位置所做的实际测量结果表明，重离子线比X线及质子线产生的二次中子要少。这个实验结果被认为是解释重离子继发癌症风险较小的有力的证明。现在运用最新的扫描照射法，同等条件产生的中子线量是以前散射照射法的10%以下。

1.2.4免疫机能增强放射线照射使肿瘤细胞对免疫治疗的感受性增强，同时也使受损的肿瘤细胞释放肿瘤抗原。肿瘤抗原会刺激T细胞活性化，对没有接受放射线照射的远距离部位乃至全身的肿瘤细胞进行攻击。因此，放射线使得局部肿瘤缩小的同时，诱发全身免疫反应，这种现象被称之为远隔效应。据此，放射线治疗后，配合免疫治疗，会促进T细胞活性化，抑制CTLA-4及PD-1/PD-L1产生的拮抗效果，产生癌症治疗的远隔效应。

利用放射线照射诱导远隔效应抑制全身肿瘤细胞的关键点是放射线照射分割法的应用。一般放射线照射的分割法是小剂量分6-7周多次照射，这种情况不利于联合免疫治疗的使用。理由是，长时间多次放射线照射后，攻击未被照射肿瘤细胞的T细胞会疲惫。在这点上，由于重离子线采用短治疗时间、低分割照射法，治疗次数少，治疗剂量大的一两周的照射，会让T细胞攻击肿瘤细胞的机会更多，对合并免疫治疗更有利。

2.重离子治疗适应疾患

重离子治疗，可适用的疾患总结如下。（2019年10月）

2.1 公费医疗保险适用病种①骨·软组织肿瘤：颅底肿瘤，无法切除的骨软组织肿瘤及头颈部骨软组织肿瘤②头颈部癌：非扁平上皮癌，泪腺癌，黏膜·脉络膜恶性黑色素瘤，鼻副鼻窦·听觉感受器鳞癌③前列腺癌：局部局限性肿瘤

2.2 作为先进医疗实施的病种①肺·纵隔肿瘤：局限性肿瘤，局部进行性肺癌（非小细胞癌）②消化管肿瘤：局部进行性食道癌，直肠癌·大肠癌的术后盆腔内复发③肝胆胰脏肿瘤：肝细胞癌，肝内胆管癌，可切除胰腺癌（术前）和局部进行性胰腺癌④泌尿期肿瘤：肾癌⑤乳腺·妇科：局部进行性宫颈癌，局部进行性宫体癌，妇科领域黑色素瘤⑥转移性肿瘤：肺转移（3个以内），肝转移（3个以内），少数淋巴结转移

2.3 作为先进医疗临床实验实施的病种
先进医疗实施的病种不包含的肝细胞癌，I期非小细胞肺癌，局部周边细胞侵润胰脏癌及直肠癌术后骨盆内复发等。在满足一定条件的情况下，为了收集更多临床证据可作为先进治疗B实施实验性治疗。QST医院另外还可对局部进行性食道癌的术前照射，0-1期乳癌，肾癌，前列腺癌短期4次照射，以及照射后复发病例再照射等实施临床试验。

2.4 其他

儿童癌症因为大多数病例组织学分类都是骨软组织肿瘤，也属于重离子治疗适应症范畴。由于重离子线治疗的继发癌症风险比其他放疗低，笔者认为儿童癌症今后应更加积极地采用重离子线进行治疗。放射线治疗后的癌症再发，如果大动脉出血及黏膜·消化道障碍等致命的副作用风险可以回避的话也可适用重离子治疗。这些疾病在QST医院正在积极地开展临床实验，进一步累积临床经验。转移性肿瘤中的单纯骨转移虽然不属于先进医疗范畴，但根据组织类型，转移病灶发生的部位，个数等，符合一定条件的话，很多也是重离子治疗适应症。

对于脑肿瘤，生存率预后和生活质量改善等还没有足够数据支持，因此目前尚未作为适应疾患积极开展治疗。

图6.直肠癌术后再发例（69岁女性）

治疗成绩应用碳离子线的重离子线治疗为日本首创，至今已有25年的历史。早期开发阶段主要副作用是对皮肤和消化道的损伤。随着不断的经验积累，寻找原因，不断改进和开发新的照射方法等方面的不懈努力，副作用变得几乎可以忽略不计。治疗效果评价的关键指标局部治愈率及生存率，病种不同评价方法不同，以下对主要病种简要介绍如下。

①日本公费医疗保险范围内的骨软组织肿瘤，主要以手术切除不能的病例为对象，五年生存率：骨肉瘤45%，骶骨脊索瘤83%，颅底脊索瘤88%，数据显示效果非常良好。

②头颈部肿瘤主要以非扁平上皮癌为对象，五年生存率：恶性黑色素瘤45%，腺样囊性癌68%，是手术切除的同等以上的治疗成绩。

③前列腺癌进入医疗保险以后，利用人数激增。治疗成绩也不负众望，对直肠·尿路系统的副作用（2度以上）分别是0.8%和4%以下。五年生存无复发率90%以上。

④I期肺癌和肝细胞癌，一次或两次照射就可完成治疗。肝癌的3年生存率73%，I期肺癌的5年生存率87%，与手术基本同等治疗成绩。

⑤直肠癌的手术后骨盆内复发也是重离子治疗适应症，局部控制率为90%以上，五年生存率50%，取得了非常好的治疗成绩。今后，远距离转移的重离子治疗是我们接下来的研究方向。

⑥不能手术切除的胰腺癌是难治性癌症的代表，重离子线合并化疗的2年生存率为50-60%，取得了其他治疗方法的2倍以上的良好治疗成绩。手术可以切除的胰腺癌，重离子线治疗也是有希望的治疗方法。

总结

重离子线治疗是非常有魅力有特色的癌症治疗方法，对于很多难治的病种都能有效的治疗。很多病种已经列入公费医疗保险，其他病种还在逐渐增加中。

今后，为了更加普及重离子线治疗，我们将着眼于装置小型化，成本降低以及专家团队的培养等课题的解决上。